KRAS относится к одним из наиболее часто мутирующих онкогенов при многочисленных типах рака, таких как немелкоклеточный рак легких (НМРЛ), колоректальный рак и протоковая аденокарцинома поджелудочной железы. Он является членом семейства вирусных онкогенов RAS и был впервые обнаружен в 1982 году на коротком плече хромосомы 12 в клетках рака легких человека.

Ген KRAS отвечает за синтез небольшого сигнального белка с активностью ГТФ-азы. Этот белок входит в семейство малых ГТФ-связывающих молекул, объединяемых под названием RAS или RAS-подобные ГТФ-азы. KRAS участвует в функционировании каскада MAPK, который запускается после взаимодействия лиганда с рецепторами тирозинкиназного типа, в частности с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR).

Белок KRAS может находиться в двух функциональных формах: неактивной, связанной с гуанозиндифосфатом (ГДФ), и активной – ассоциированной с гуанозинтрифосфатом (ГТФ). Чередование этих состояний обеспечивает передачу сигнала от клеточной мембраны к внутриклеточным мишеням и играет ключевую роль в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки клеток. В нормальных условиях активация KRAS контролируется факторами обмена гуаниновых нуклеотидов SOS1 и SOS2, которые ускоряют замену ГДФ на ГТФ. Возврат белка в неактивное состояние осуществляется за счёт гидролиза ГТФ, стимулируемого белками семейства GAP.

Мутации KRAS присутствуют примерно в 11,6% всех карцином, при этом частота мутаций и подтипы значительно различаются между опухолями. При раке поджелудочной железы мутации KRAS обнаруживаются у 81% пациентов. На втором месте по частоте находится рак толстой кишки с частотой 34%, на третьем – 21% пациентов с немелкоклеточным раком легких. Кроме того, иногда они обнаруживаются при холангиокарциноме, раке эндометрия матки, герминогенном раке яичка и плоскоклеточном раке шейки матки, с частотой мутаций около 13%, 14%, 12% и 4% соответственно.

Анализ мутаций в гене KRAS играет ключевую роль в оценке молекулярных особенностей опухоли при колоректальном раке и немелкоклеточном раке лёгкого. При колоректальном раке определение мутационного статуса KRAS позволяет прогнозировать эффективность терапии, направленной на блокирование рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Наличие активирующих мутаций в данном гене свидетельствует о конститутивной активации сигнального каскада MAPK, вследствие чего применение анти-EGFR антител становится неэффективным. Таким образом, результаты анализа помогают избежать назначения заведомо нерезультативного лечения и выбрать альтернативные терапевтические подходы.

В случае немелкоклеточного рака лёгкого, преимущественно аденокарциномы, выявление мутаций KRAS используется для молекулярной стратификации пациентов и определения возможных вариантов таргетной терапии. Кроме того, мутационный статус KRAS имеет прогностическое значение и может быть связан с особенностями течения заболевания и ответом на системное лечение. Полученные данные способствуют персонализации терапии и оптимизации тактики ведения пациентов.

Показания для анализа мутации в гене KRAS

• Пациентам с диссеминированным колоректальным раком с целью оценки целесообразности назначения терапии моноклональными антителами, направленными против EGFR.
• Пациентам с распространённой формой немелкоклеточного рака лёгкого для подбора потенциально эффективных таргетных лекарственных препаратов.

Подготовка к исследованию

Подготовка к данному анализу не требуется, биоматериал – образец ткани опухоли.

Нормы и расшифровка результатов анализа мутации в гене KRAS

При отсутствии мутаций в исследуемых кодонах гена KRAS (12, 13, 61, 117, 146) результат расценивается как дикий тип (wild type). Для пациентов с метастатическим колоректальным раком это указывает на потенциальную чувствительность опухоли к терапии анти-EGFR моноклональными антителами. В случае немелкоклеточного рака лёгкого такой результат свидетельствует об отсутствии активирующих мутаций KRAS и необходимости дальнейшего поиска других молекулярных мишеней для подбора таргетного лечения.

Обнаружение мутаций в одном или нескольких указанных кодонах свидетельствует о наличии мутационного варианта гена KRAS, приводящего к постоянной активации внутриклеточных сигнальных путей. При колоректальном раке это ассоциируется с резистентностью к анти-EGFR терапии и требует выбора альтернативных схем лечения. При немелкоклеточном раке лёгкого выявление мутаций KRAS имеет диагностическое и прогностическое значение, может ограничивать применение отдельных таргетных препаратов и учитывается при формировании индивидуальной лечебной стратегии.

Как часто нужно сдавать анализ?

Анализ мутаций гена KRAS, как правило, выполняется однократно, поскольку мутационный статус опухоли является стабильной характеристикой. Повторное исследование может потребоваться при прогрессировании заболевания, смене линии терапии, а также при анализе нового опухолевого очага или метастаза для уточнения молекулярного профиля.

Если мутация KRAS обнаружена в одной опухоли, будет ли она в других?

Мутация гена KRAS, выявленная в первичной опухоли, в большинстве случаев сохраняется и в метастатических очагах, поскольку относится к ранним событиям опухолевого процесса. Это означает, что при одном и том же злокачественном новообразовании мутационный статус, как правило, является общим для всех опухолевых очагов. Однако в процессе прогрессирования заболевания возможна генетическая гетерогенность, при которой отдельные метастазы могут приобретать дополнительные молекулярные изменения. В редких случаях это может приводить к различиям в мутационном профиле между первичной опухолью и вторичными очагами, что учитывается при выборе тактики лечения.

Есть ли таргетная терапия при мутации KRAS?

Долгое время мутации гена KRAS считались нечувствительными к таргетному лечению, однако в последние годы появились препараты, направленные на отдельные варианты мутаций. В частности, разработаны ингибиторы KRAS G12C, которые применяются при немелкоклеточном раке лёгкого и некоторых других опухолях. Вместе с тем таргетная терапия доступна не для всех мутационных вариантов KRAS, поэтому результаты анализа используются для подбора наиболее эффективной индивидуальной стратегии лечения.

Могут ли продукты питания или БАДы повлиять на результаты анализов?

Продукты питания, витамины или биологически активные добавки не влияют на результаты, поскольку исследование основано на выявлении стабильных изменений в ДНК опухолевых клеток. Мутации KRAS являются генетическими и сохраняются независимо от диеты, приема БАДов или лекарственных препаратов. Результат отражает молекулярный профиль опухоли и не зависит от внешних факторов.

Можно ли сдать анализ на KRAS после начала лечения?

Анализ на мутации гена KRAS можно проводить после начала лечения, однако важно учитывать цель исследования. Мутационный статус KRAS в большинстве случаев является стабильным и не изменяется под действием стандартной химиотерапии или таргетных препаратов, поэтому результаты обычно отражают исходный профиль опухоли. Тем не менее, при длительном лечении или прогрессировании заболевания может возникнуть генетическая гетерогенность, и повторное исследование метастазов или новой опухолевой ткани может дать дополнительную информацию для корректировки терапии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Del Re M, Rofi E, Restante G, Crucitta S, Arrigoni E, Fogli S, et al. Implications of KRAS mutations in acquired resistance to treatment in NSCLC. Oncotarget 2018. doi:10.18632/oncotarget.23553.
2. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., Рыков И.В., Трякин А.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 324–364.
3. Yang Y, Zhang H, Huang S, Chu Q. KRAS Mutations in Solid Tumors: Characteristics, Current Therapeutic Strategy, and Potential Treatment Exploration. J Clin Med. 2023 Jan 16;12(2):709.
4. Огнерубов Н.А. KRAS-мутации при колоректальном раке // Вопросы онкологии. 2023. №3S.
5. Куклина Н.Г. Генотипирование мутаций в генах KRAS, NRAS и BRAF при колоректальном раке методом масс-спектрометрии / Н.Г. Куклина, А.А. Главацкая, Т.С. Лисица [и др.] // Международный научно-исследовательский журнал. — 2024. — №9 (147).
6. Ostrem J.M., Peters U., Sos M.L., et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013; 503(7477): 548-51.-DOI: 10.1038/nature12796.